التوافق والرفض المناعي بعد زرع الاعضاء

Matching and Rejection

 

الهدف المناعي الثابت لزرع الخلية الجذعية (SCT):

هو الطعم الذي يمكن أن يستجيب للمستضدات الغريبة دون الارتكاس للثوي والذي لا يكون مرفوضاً .

أساليب زرع الخلايا الجذعية:

إن أساليبSCT هي الآن استخدام الاختلافات المناعية بين المعطي والمستضدات الورمية للثوي كطريقة علاجية أولية في SCT غير المجتث للنقي.

تستخدم هذه الطعوم جرعات أصغر من تشعيع الجسم الكلي (TBI ) أو المعالجة الكيماوية التي توفر كبتاُ مناعياً كافياً لكي تسمح للخلايا الجذعية من المعطي الخيفي بان تصبح طعماً وان ترفض ورم المريض.

إن هذه الطريقة مفيدة أيضاً في:

1- توفير مصدر الخلايا المعطي لتصحيح الاضطرابات غير الخبيثة مثل:

1-الأخطاء الاستقلابية الولادية

2-الأعواز المناعية

3-اضطرابات المناعة الذاتية

4-اعتلالات الخضاب

5-تصخر العظم

2-تجنب الجرعات المرتفعة السامة لـ TB1

3-المعالجة الكيماوية

إن المقايضة لهذا الأسلوب هي داء الطعم حيال الثوي (GVHD ) واختطار الرفض.

التوافق النسيجي قبل زرع الاعضاء:

إن العامل الأكثر أهمية الذي يحدد التحمل هو التوافق النسيجي بين المعطي والثوي.

الجينات التي تحدد التوافق النسيجي:

 ان الجينات التي تحدد التوافق النسيجي مرمزة في معقد التوافق النسيجي الرئيسي(MHC) , الذي يشغل تقريباً

Kb 4000 على الذراع القصير للصبغي 6 ويحوي جينات من أجل سلاسل من بروتينات سكرية على سطح الخلية تسمى مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA ).

ترتبط جينات HLA بشدة ويمكن تقسيمها إلى:

1-البروتينات السكرية الصنف I التي تثنى Dimerize مع الغلوبلين الصغري B2 

2-البروتينات السكرية الصنف II مع الببتيدات a و B التي تشكل مثنويات غيرية Heterodimers .

رغم وجود أكثر من 35 جين HLA صنف I و II وأكثر من 1336 أليلاً , تستخدم جينات HLA-A وB –HLA (صنف I ) و HLA-DRB1 (صنف II ) كمحددات أولية من أجل التوافق النسيجي للمعطين والمتلقين في حال SCT.

جينات الصنف I:

تحدد جينات الصنف I من خلال:

1-التنميط المصلي

2-الرحلان الكهربائي الهلامي في بؤرة أسوية الكهرباء

3-تحليل تسلسل الدنا.

جينات الصنف II:

تحدد جينات الصنف II بشكل أولي من خلال تنميط الدنا.

يمكن تحديد مشاركات عديدة محتملة للمعطي / المتلقين والتي تتضمن:

1-أسوية(توأم )

2-أشقاء متماثلى النمط الجيني (متماثلي النمط الفرداني )

3-أعضاء عائلة متماثلي النمط الظاهري أو معطين غير أقرباء

4-درجات متنوعة من عدم  التوافق (مستضد 1 , 2 , أو 3 ).

يمكن أيضاً تحديد عدم توافقات صغرى بالإضافة إلى توافقات جزئية اعتماداً على نواقل GVHD والرفض , لأن فقط 25-30% من المرضى لديهم شقيق مثيل HLA .

تحديد معطي غير قريب متوافق نمطياً:

إن تحديد المعطين غير الأقرباء المتوافقين نمطياً ظاهرياً هو عملي أكثر باستخدام سجلات كبيرة لمعطي غير قريب (أكثر من 7 ملايين معطي في أنحاء العالم ).

إن فرصة تحديد معطي غير قريب من أجل فرد هي 67%-20 اعتماداً على الخلفية الإثنية HLA ethinic.

إن استخدام غرائس غير متوافقة من أجل مستضد واحد ممكن إذا كان عدم التوافق هو:

1-عدم توافق أليلي

2-مستضدات HLA قريبة جداً.

 دم الحبل السري:

في جهد لتوسيع توفر تجميعة معطين غير أقرباء , وجد أن دم الحبل السري مصدر ممتاز للخلايا الجذعية المكونة للدم ،حيث يسمح بدرجات أكبر من عدم التوافق (مستضد 2,1 أو 3 )،ومن هنا زيادة احتمالية وجود معطي ونقص وقوع GVHD على حساب وقت أكبر لأخذ الطعم بعد ولادة الرضيع وربط الحبل.

يجمع 40-240 مل من دم الحبل السري بطريقة عميقة وتخزن , أنشأت بنوك عديدة عامة وخاصة حول العالم لدم الحبل السري حيث يمكن أن يمنح دم الحبل أو يخزن من أجل استخدام شخصي كامن ,أصبح متوفراً أكثر من 30000 وحدة حبل من أجل الزرع وأجري أكثر من 1300 طعم دم حبل سري (CBT )من أجل كل استطباب تقريباً أجري من أجله SCT وزرع الخلية الجذعية من الدم المحيطي (PBSCT ).

كان وسطي البقيا 30-65% في حالة كل من CBT قريب وغير قريب.

الاستثناء المناعي بعد نقل دم الحبل السريCBT:

يظهر أن الاستثناء المناعي بعد CBT يتكامل مع:

1-وظيفة خلية NK سوية

2-إنتاج الغلوبلينات المناعية

3-مخزون الخلية التائية و البائية.

PBSCT الخيفي القريب وغير القريب:

يملك كلاً منهما ميزة أخذ طعم أبكر ومراضة متعلقة بالطعم أخفض لكن على حساب زيادة GVHD المزمن.

انتقاء مصدر الخلية الجذعية الملائم:

يعتمد على:

1-الحالة السريرية للمريض

2-تنميط HLA

3-توفر أعداد ملائمة من الخلايا الجذعية من أجل التطعيم.

العوامل المؤثرة في فشل ورفض الطعم:

يتأثر فشل ورفض الطعم بعوامل عديدة منها:

1-تباين HLA

2-تمنيع للمستضد الخيفي قبل الطعم من خلال نقل الدم المتكرر

3-نظام التكييف

4-جرعة الخلايا الجذعية المزروعة

5-سدى النقى / البيئة الصغرية

6-بعد الطعم / الكبت المناعي

7-خلايا T المعطى

8-السمية الدوائية

9-العداوى الفيروسية.

 إن تباين HLA هو المتغير الأكثر أهمية.

فشل الطعم(الانسجة المزروعة):

قد يحدث فشل أخذ الطعم في SCT الذاتي بالإضافة إلى الخيفي وقد تنتج عن الجرعة غير الكافية من الخلايا الجذعية أو عن الضرر النقوي السدوي stromal من خلال المعالجة السابقة المقترنة مع النظام التحضيري للطعم.

رفض الطعم(الانسجة المزروعة):

قد يحدث رفض الطعم مباشرة دون زيادة في تعدادات الخلايا , أو قد يلي طوراً قصيراً من أخذ الطعم.

يتم تواسط الرفض عادة من قبل:

1-الخلايا التائية الثمالية في الثوي

2-الأضداد السامة للخلايا

3-اللمفوكينات

و تتظاهر بهبوط في التعدادات الخلوية من المعطي مع استمرار لمفويات الثوي.

إن التمنيع للمستضد الخيفي من خلال التعريض لنقل الدم المتعدد قبل SCT يحسن المريض لمستضدات HLA ,مما

يزيد الكامن لرفض الطعم , غالباً ما يشاهد هذا مع فقر الدم اللاتنسجي , لأن الكبت المناعي الكافي للثوي قبل تسريب النقي مطلوب لتأمين أخذ الطعم ومنع الرفض.

رفض الطعم جزئيا:

يعتمد وقوع الرفض جزئياً على نظام التكييف conditioning مع SCT من شقيق متوافق في حال فقر الدم اللاتنسجي.

يوجد وقوع 24% لرفض الطعم عند استخدم السيكلوفوسفاميد لوحده كنظام تحضيري بالمقارنة مع 3% عندما أضيف الغلوبلين ضد التوتة.

إن الكبت المناعي بعد الطعم مفيد للوقاية من:

1- GVHD

2-لتقليل احتمال رفض الطعم.

الأساليب الفعالة لمرض الطعم ضد الثوي GVHD:

إن إحدى الأساليب الفعالة لـ GVHD هي استبعاد الخلايا التائية من نقي المعطي قبل التسريب , لكن يسمح استبعاد الخلايا التائية ببقاء لمفاويات الثوي , والتي هي قادرة على تواسط رفض الطعم في حوالي 10% من الحالات.

قد يكون صعباً تفريق رفض الطعم عن تأثيرات الأدوية أو العداوى الفيروسية على الطعم.

 

إن SCT باستخدام النقي من معطين متباينين HLA يزيد اختطار رفض الطعم وفشله بشكل مهم.

مثلاً:

إن اختطار فشل الطعم في SCT من شقيق هو 1-2% بينما يكون الاختطار في SCT متماثل النمط الفرداني 3-15%.

 الدكتور رضوان غزال MD, FAAP- مصدر المعلومات : كتاب نلسون طب الاطفال 2016- آخر تحديث 18/1/2018