بيلة الفينيل كيتون

بيلة الفينيل كيتون

مرض بيلة الفنيل كيتون يوريا

 

بيلة الفينيل كيتون

اعراض مرض الفينيل كيتون يوريا

علاج مرض الفينيل كيتون يوريا

امراض الحمض الاميني الفينيل آلانين 

 Phenylalanine

PKU

الفينيل آلانين حمض أميني أساسي. وإن الفينيل آلانين لقوتي الذي لا يستخدم لاصطناع البروتين يتم تدركه بشكل طبيعي عبر طريق التيروزين (الشكل 74-1). يؤدي عوز أنزيم هيدروكسيلاز الفينيل آلانين أو  تميمه Cofactor تتراهيدروبيوبترين Tetrahydrobiopterin إلى تراكم الفينيل ألانين في سوائل الجسم والجملة العصبية المركزية (CNS).

تعتمد شدة فرط فينيل آلانين الدم Hyperphenylalaninemia على درجة العوز الأنزيمي وقد يتراوح بين تراكيز بلازمية عالية جدا (أكثر من 20ملغ/دل، أو أكثر من 1200 مكرومول، PUK الكلاسيكية) ومستويات مرتفعة بشكل خفيف (2-6ملغ/دل أو 120-360 مكرومول). يتم عند الرضع المصابين مع تراكيز مصلية فوق 20 ملغ/دل استقلاب الفينيل آلانين الزائد إلى فينيل كيتونات phenylketones (فينيل بيروفات وفينيل أسيتات، أنظر الشكل 74-1) التي تطرح في البول ومن هنا جاء مصطلح بيلة الفينيل كيتون

 PKU) Phenylketonuria). لا يلعب هذان المستقلبان دورا في إمراض أذية الجملة العصبية المركزية عند المرضى المصابين بــPUK، وإن وجودهما في سوائل الجسم يشير ببساطة إلى شدة الحالة. إن الدماغ هو العضو الرئيس الذي يتأثر بفرط فينيل آلانين الدم. وتنجم أذية الجملة العصبية المركزية عند المرضى المصابين عن ارتفاع تركيز الفينيلآلانين في النسيج الدماغي، حيث يتداخل الفينيل آلانين مع نقل الحموض الأمينية المتعادلة الكبيرة الأخرى (التيروزين، التربتوفان) داخل الدماغ. هناك قلة من البالغين  المصابين بــPUK الكلاسيكية لديهم ذكاء طبيعي رغم أنهم لم يتعالجوا أبدا بالحمية الخالية من الفينيل ألانين. وقد وجد أن محتوى الفينيل آلانين في دماغ هؤلاء الأشخاص السليمين عندما تم دراسته بواسطة تنظير الطيف بالرنين المغناطيسي (MRS) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRS).

 

A. بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية Classic puk:

يؤدي فرط فينيل ألانين الدم الشديد (مستويات الفينيل ألانين البلازمية أكثر من 20 ملغ/دل) بشكل ثابت- إذا لم يعالج- إلى تطور أعراض وعلامات puk الكلاسيكية ما عدا في حالات نادرة .

اعراض مرض بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية Classic puk:

يكون الرضيع المصاب سليما عند الولادة. قد يتطور التخلف العقلي تدريجيا وقد لا يصبح واضحا خلال الشهور القليلة الأولى. يكون التخلف العقلي شديدا عادة ومعظم  المرضى يحتاجون إلى عناية المؤسسات الخاصة إذا بقيت الحالة دون معالجة.

قد يكون الإقياء عرضا باكرا. ويكون شديدا أحيانا لدرجة يلتبس فيها مع تضيق البواب الضخامي. يصبح الأطفال الكبار غير المعالجين مفرطي النشاط مع حركات غير هادفة وهزهزة Rocking والكنع Athet.

بالفحص السريري يكون لدى هؤلاء الرضع بشرة فاتحة مقارنة مع إخوانهم غير المصابين وقد يكون لدى بعضهم طفح أكزيمائي أو مثي خفيف عادة ويختفي مع نمو الطفل.

يكون لدى هؤلاء الأطفال رائحة كريهة ناجمة عن حمض الفينيل أسيتيك وقد وصفت هذه الرائحة برائحة العفن أو الفأر. لا توجد موجودات ثابتة بالفحص العصبي لكن يكون  معظم الرضع مفرطي المقوية مع فرط نشاط المنعكسات الوترية العميقة. وتحدث الاختلاجات عند حوالي 25% من الأطفال. أما الشذوذات على مخطط كهربية الدماغ  فتشاهد عند أكثر من 50% من الأطفال. ومن الموجودات الشائعة الأخرى عند الأطفال غير المعالجين صغر الرأس وتبارز الفك مع تباعد الأسنان ونقص تنسج الميناء وفشل

النمو. ونادرا ما تشاهد التظاهرات السريرية للــPKU الكلاسيكية في الدول التي تستخدم فيها برامج المسح عند الولدان للتحري عن PKU.

 

B. الأشكال الخفيفة من فرط فينيل آلانين الدم، حالات فرط فينيل ألانين الدم عدا PKU :

تكشف في أي برنامج مسحي للتحري عن PUK مجموعة من الرضع الذين لديهم تراكيز الفينيل ألانين البلازمية الأولية فوق الطبيعي (2ملغ/دل, 120مكرومول) لكنها أقل  من 20 ملغ/دل (1200 مكرومول). وهؤلاء الرضع لا يطرحون الفينيل كيتونات. يبقى هؤلاء الرضع لا عرضيين سريريا لكن يتطور لديهم تدريجيا مع التقدم بالعمر أذية دماغية  مترقية. يكون عوز هيدروكسيلاز الفنيل ألانين أو عوز التميم تتراهيدروبيوبترين (BH4) أخف شدة مقارنة مع المصابين بـPKU الكلاسيكية. أجريت محاولات لتصنيف هؤلاء  المرضى ضمن مجموعات فرعية مختلفة اعتمادا على درجة فرط فينيل ألانين الدم لكن يبدو أن الفائدة السريرية أو العلاجية لهذه الممارسة قليلة. وكما هو الحال في PKU يجب استقصاء عوز BH4 عند كل الرضع المصابين بالأشكال الخفيفة من فرط فينيل ألانين الدم (انظر لاحقا).

بالرضيع المريض أن يشمه ويشم مفرزاته. مثلا يكون لدى المرضى المصابين بداء بول شراب القيقب Maple Strup Urine diseasw رائحة شراب القيقب المميزة في بولهم وعلى أجسامهم .

يحتاج التشخيص عادة لمجموعة من الدراسات المخبرية النوعية و إن قياسات التراكيز المصلية للغلوكوز والأمونيا والبيكاربونات والـPH مفيدة غالبا في تفريق الأسباب  الرئيسية للاضطرابات الاستقلابية .  ينجم ارتفاع مستويات أمونيا الدم عادة عن عيوب أنزيمات حلقة البولة. ويكون لدى الرضع المصايين بارتفاع  مستويات أمونيا الدم بشكل شائع قيم مصلية سوية للبيكاربونات و الـPH. وسوف يبقى هؤلاء الرضع إذا لم يتم قياس الأمونيا الدموية لديهم غير مشخصين ومستسلمين

لمرضهم. لذلك لوحظ ارتفاع مستويات الأمونيا المصلية عند بعض الرضع المصابين باحمضاضات الدم العضوية Organic acidemias, لكن يكون عند هؤلاء الرضع حالة حماض شديدة بسبب تراكم الحموض العضوية في سوائل الجسم .

إذا كانت قيم أمونيا الدم والـpH والبيكاربونات سوية فلا بد من التفكير باعتلالات الحموض الأمينية الأخرى (مثل فرط غليسين الدم) أو الغالاكتوزيميا. قد يتظاهر الرضع  المصابون بالغالاكتوزيميا بنقص سكر الدم والساد وضخامة الكبد والحبن واليرقان .

إن معظم أخطاء الاستقلاب الخلقية التي تتظاهر  في فترة الوليد تكون مميتة إذا لم يتم البدء مباشرة بالمعالجة النوعية. ويعتبر التشخيص النوعي ذا أهمية كبيرة من أجل النصيحة الوراثية للعائلة حتى عند الرضيع الذي يبدو موته محتما (راجع الفصل 72). ولهذا السبب يجب بذل كل الجهود للوصول إلى التشخيص في الفترة الي يكون فيها الرضيع على قيد الحياة. لأن الفحص بعد الوفاة لا يفيد عادة. يسهل التشخيص النوعي بالمقايسات الكيماوية الحيوية المباشرة للمستقلبات أو منتجاتها الاستقلابية أو

 للوظيفة الانزيمية, كما يسهل أيضا بتحليل DNA المورثة وبالاختبارات الوظيفية والدراسات الشعاعية للجملة العصبية وبالخزعات أو الفحص بعد الوفاة. لقد أدى استخدام تنظير الطيف الكتلي الترادفي Tandem Mass Spectroscopy في برامج المسح الاستقلابي عند الولدان إلى التعرف على العديد من الاضطرابات في المرحلة قبل المرضية.

 

عند الأطفال بعد فترة الوليد:

إن معظم أخطاء الاستقلاب الخلقية التي تسبب أعراضا خلال الأيام الأولى من العمر تبدي أشكالا أخف شدة وذات بداية مخانثة. وهذه الأشكال قد لا يتم كشفها خلال فترة الوليد وقد يتأخر التشخيص لعدة أشهر أو حتى عدة سنوات. تكون التظاهرات السريرية الباكرة عند الأطفال المصابين بهذه الأشكال غير نوعية بشكل شائع وقد تعزى  للأذيات حول الولادة غير المكتشفة.

إن التخلف العقلي والاضطرابات الحركية وتراجع التطور والاختلاجات والاعتلال العضلي والإقياء المتكرر مع السبات وخلل الوظيفة الكبدية واعتلال العضلة القلبية هي أكثر  التظاهرات السريرية الثابتة عند الأطفال الكبار. قد يوجد نمط نوبي أو متقطع مع نوبات من التظاهرات السريرية الحادة تفصلها فترات يبدو فيها الطفل سويا.

يتم تحريض النوب عادة بالشدة أو الأذيات التقويضية غير النوعية مثل الخمج. وقد يموت الطفل خلال واحدة من هذه الهجمات الحادة. يجب التفكير بأخطاء الاستقلاب الخلقية عند أي طفل لديه واحدة أو أكثر من التظاهرات التالية :

(1) التخلف العقلي أو تاخر التطور أو تراجعه أو النقص الحركي أو الاختلاجات غير المفسرة. (2) الرائحة غير العادية خاصة أثناء المرض الحاد. (3) نوب متقطعة غير مفسرة من الإقياءات أو الحماض أو التدهور العقلي أو السبات. (4) ضخامة الكبد. (5) الحصيات الكلوية. (6) الضعف العضلي أو اعتلال العضلة القلبية .

1- تشخيص بيلة الفينيل كيتون : 

تتطور التظاهرات السريرية لفرط فينيل ألانين الدم تدريجيا لذلك فإن التشخيص الباكر لا يمكن الوصول إليه بالمسح الشامل لكل الولدان (انظر لاحقا). وإذ كانت نتائج التحري عن فرط فينل ألانين الدم إيجابية عند الرضيع فيجب تأكيد التشخيص بالقياس الكمي لفينيل ألانين البلازما. إن كشف وقياس الفينيل كيتونات في البول ليس له دور في برامج المسح. لكن يمكن في الأقطار والأماكن التي لا تجرى فيها مثل هذه البرامج كشف الفينيل كيتوانات في البول بواسطة كلور الحديدي Ferric Chloride ويشكل ذلك اختبارا بسيطا لتشخيص الرضع المصابين بشذوذات عصبية وتطورية وحالما يتم تأكيد تشخيص فرط قينيل ألانين الدم يجب نفي عوز التميم (BH4) عند كل الرضع المصابين  باستخدام الدراسات المناسبة (انظر لاحقا).

2- التقصي عن فرط فينيل ألانين الدم عند الولدان :

تم تطوير وسائل فعالة ورخيصة نسبيا للمسح الشامل عند الولدان وهي تستخدم في الولايات المتحدة والعديد من الأقطار الأخرى. إن مقايسة التثبيط الجرثومي لغوثري The Bacterial Inhibition Assay of Guthrie ( التي كانت أول وسيلة وما زالت الأشيع استخداما لهذا الغرض) قد حل مكانها طرق أكثر دقة وكمية (مقياس التألق وتنظير الطيف الكتلي الترادفي).

وكل هذه الطرق تحتاج إلى بضع قطرات من الدم توضع على ورقة راشحة Filter Paper وترسل إلى المخبر المركزي للمقايسة. قد يرتفع مستوى الفينيل ألانين في الدم  عند الرضع المصابين PKU إلى مستويات مشخصة بشكل باكر بعد 4ساعات من الولادة حتى في حال غياب تناول البروتين. ومع ذلك يوصى بالحصول على الدم من أجل  المسح خلال أول 24- 48 ساعة من العمر وذلك بعد إعطاء البروتين للرضيع (إرضاعه) لإنقاص احتمال النتائج السلبية الكاذبة خاصة في الأشكال الخفيفة من هذا المرض.

1-علاج بيلة الفينيل كيتون : 

تهدف المعالجة إلى إنقاص الفينيل ألانين في الجسم. ويتوافر تجاريا أغذية الأطفال الفقيرة أو الخالية من هذا الحمض الأميني. يجب البدء بالحمية حالما يتم تأكيد التشخيص .

ومن المقبول به بصورة عامة أن الرضع الذين لديهم مستويات بلازمية مستمرة من الفينيل ألانين أعلى من 6ملغ/دل (360مكرومول) يجب معالجتهم بالحمية الفقيرة بالفينيل ألانين بشكل مشابه للرضع المصابين بـpku الكلاسيكية. لا يوصى حاليا بأي حمية غذائية للرضع الذين تترواح مستويات الفينيل ألانين لديهم بين 2-6ملغ/دل. يجب المحافظة على تراكيز الفينيل ألانين البلازمية عند المرضى المعالجين قريبة قدر الإمكان من الطبيعي.

لا يتم تركيب الفينيل ألانين في الجسم لذلك فإن المعالجة الزائدة Over treatment قد تؤدي إلى عوز الفينيل ألانين الذي يتظاهر بالوسن وفشل النمو ونقص الشهية وفقر الدم والطفوح والإسهال وحتى الموت .

والأكثر من ذلك أن التيروزين يصبح حمضا أمينيا أساسيا في هذا المرض لذلك يجب التأكد من وجود مدخول كاف منه. ومازال الجدل قائما حول الدرجة المسموح بها من فرط قينيل ألانين الدم المتبقي عند المرضى المعالجين. ويعتقد بصورة عامة أنه يجب المحافظة على مستويات الفينيل ألانين البلازمية بين 2/6ملغ/دل (120-360مكرومول) خلال السنوات الاثنتي عشر الأولى من العمر على الأقل. كذلك فإن مدة المعالجة القوتية غير محسومة أيضا. إن إيقاف المعالجة حتى عند البالغين قد تسبب تدهورا في حاصل الذكاء IQ والإنجاز المعرفي. وإن التوصية الحالية هي استمرار الحمية الفقيرة بالفينيل ألانين عند كل المرضى مدى الحياة.

إن الإعطاء الفموي للتميم (BH4) للمرضى المصابين بالأشكال الخفيفة من فرط فينيل ألانين الدم الناجمة عن عوز هيدروكسيلاز الفينيل ألانين قد يؤدي إلى انخفاضات هامة في مستويات الفينيل ألانين البلازمية. وهؤلاء الأطفال قد يكونون قادرين على تحمل الحمية الاقل صرامة (انظر لاحقا من أجل المعالجة بـBH4). يحتاج التدبير القوتي لفرط  فينيل ألانين الدم إلى مراقبة لصيقة للمستويات الدموية من الفينيل ألانين والتزويد الغذائي الخبير وتأمين المواد التثقيفية المصممة بشكل مناسب للمريض والعائلة .

وأفضل طريقة لتدبير هؤلاء المرضى بشكل مناسب تكون عن طريق مراكز المعالجة المحلية.

4- الحمل عند النساء المصابات بفرط فينيل ألانين الدم (الـpku الوالدية ): إن النساء الحوامل المصابات بفرط فينيل ألانين الدم اللواتي لا يتلقين الحمية الفقيرة بالفينيل ألانين لديهن خطورة عالية جدا لحدوث التخلف العقلي وصغر الرأس والمرض القلبي الخلقي عند ذراريهن، وهذه الاختلاطات تتعلق بالمستويات العالية من الفينيل ألانين البلازمي أثناء الحمل. ويجب على الأمهات المستقبليات اللواتي يعالجن من فرط فينيل ألانين الدم المحافظة على الحمية الفقيرة بالفينيل ألانين قبل وأثناء الحمل, ويجب بذل كل  الجهود للمحافظة على مستويات فينيل ألانين الدوم دون 6ملغ/دل (360مكرومول) طيلة فترة الحمل. يجب نصيحة كل النساء في سن الإنجاب المصابات بفرط فينيل ألانين الدم بشكل مناسب حول خطر التشوهات الخلقية الموصوفة سابقا عند ذراريهن.

 

C - فرط فينيل ألانين الدم الناجم عن عوز التميم تتراهيدروبيوبترين (BH4):

يكون الخلل عند 1-2% من الرضع المصابين بفرط ألانين الدم متوضعا في واحد من الأنزيمات الضرورية لإنتاج أو إعادة تدوير Recycling التميم BH4 . ويتم  تشخيص هؤلاء الرضع على أنهم مصابون بـPKU لكنهم يتدهورون عصبيا رغم السيطرة الكافية على الفينيل ألانين البلازمي. إن BH4تميم Cofactor لهيدروكسيلاز الفينيل ألانين وهيدروكسيلاز التيروزين وهيدروكسيلاز التربتوفان. وإن الأنزيمين الأخيرين ضروريان للاصطناع الحيوي للناقلين العصبيين الدوبامين (انظر الشكل74-2) والسيروتونين (انظر الشكل 74-5). كذلك فإن BH4 تميم لسينثاز النتريك الذي يحفز توليد أوكسيد النتريك من الأرجنتين. يتم حاليا تشخيص المرضى المصابين بعوز BH4 في مرحلة باكرة جدا من العمر لأن كل المرضى المصابين بـPKU والمصابين بفرط فينيل ألانين الدم يتم اختبار احتمال وجود عوز هذا التميم لديهم .

يتم اصطناع BH4 من ثلاثي فوسفات الفوانوزين عبر عدة تفاعلات أنزيمية (انظر الشكل74-1). وقد تم وصف أعواز أربعة أنزيمات تؤدي إلى تشكيل BH4 معيب. وإن من أكثر من نصف المرضى المسجلين لديهم عوز أنزيم سينثاز 6- بيروفويل تتراهيدروبثرين (PTPS).

اعراض فرط فينيل ألانين الدم الناجم عن عوز التميم تتراهيدروبيوبترين (BH4):

يتم كشف الرضع المصابين بعوز التميم BH4 خلال برامج التحري عن PKU بسبب الدلائل على فرط فينيل ألانين الدم. قد تكون مستويات الفينيل ألانين البلازمية عالية كما  هو الحال في PKU الكلاسيكية أو ضمن مجال الأشكال الخفيفة من فرط فينيل ألانين الدم. تتطور الأعراض العصبية مثل فقد التحكم بالرأس ونقص المقوية الجذعية (الرضيع الرخو) وسيلان اللعاب وصعوبات البلع والاختلاجات العضلية الرمعية بعد عمر 3شهور رغم المعالجة القوتية الكافية.

تشخيص فرط فينيل ألانين الدم الناجم عن عوز التميم تتراهيدروبيوبترين (BH4):

يمكن تشخيص عوز BH4 ومعرفة غيب الأنزيم المسؤول بإجراء واحدة من الاختبارات التالية أو كلها:

(1) قياس النيوبترين Neopterin (وهو المنتج المؤكسد لداي هيدروبيو بترين تري فوسفات) والبيوبترين Biopterin (المنتج المؤكسد لداي هيدروبيوبترين والتتراهيدروبيوبترين) في سوائل الجسم خاصة البول (راجع الشكل74-1). يكون الإطراح البولي لكل من النيوبترين والبيوبترين منخفضا جدا عند المرضى المصابين بعوز سيكلوهيدرولاز ثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP). أما عند المرضى المصابين بعوز سينثاز 6- بيروفويل تتراهيدروبترين فنجد ارتفاعا واضحا في إطراح النيوبترين مع انخفاض مرافق في إطراح  البيوبترين. يكون إطراح النيوبترين سويا عند المرضى المصابين بعوز زيدوكتاز داي هيدروبتريدين لكن إطراح البيوبترين يكون عاليا جدا. يزداد إطراح البيوبترين في عوز هذا  الأنزيم بسبب عدم القدرة على تدوير Recycle الداي هيدروبيوبترين الكينوناني (الشبيه بالكينون)Quinonoid إلى BH4. يطرح المرضى المصابون بعوز دي هيدراتاز  الكاربينولامين مادة 7- بيوبترين (وهي مصاوغ Isomer غير عادي للبيوبترين) في البول .

(2) اختبار تحميل BH4 Loading test BH4:

إن إعطاء جرعة فموية من BH4ا (20ملغ/كغ) تؤدي إلى عودة مستوى الفينيل إلانين البلازمي إلى الطبيعي عند مرضى عوز BH4 خلال 4-8ساعات ولابد من ارتفاع  مستوى فينيل ألانين الدم (أعلى من 400مكرومول) حتى يمكن تفسير النتائج. ويمكن الوصول لذلك بإيقاف المعالجة القوتية لمدة ويومين قبل الاختبار أو عن طريق إعطاء جرعة تحميل من الفينيل ألانين (100ملغ/كغ) قبل 3 ساعات من اختبار BH4 .

(3) مقايسة الأنزيم Enzyme Assay :

يمكن قياس فعالية أنزيم ريدوكتاز هيدروبتريدين في بقع الدم الجافة على الورقة الراشحة المستخدمة لأغراض المسح. يمكن قياس سينثاز 6- بيروفويل تتراهيدروبترين في الكبد والكليتين والكريات الحمراء. أما فعالية دي هيدراتاز الكاربينولامين فيمكن قياسها في الكبد والكليتين. وتقاس فعالية سيكلوهيدرولاز GTP في الكبد الخلايا وحيدة النوى  المحرضة بالسيتوكين (إنترفيرون غاما) أو الأرومات الليفية (تكون فعالية الأنزيم منخفضة جدا بشكل طبيعي في الخلايا غير المحرضة).

تشخيص فرط فينيل ألانين الدم الناجم عن عوز التميم تتراهيدروبيوبترين (BH4):

تهدف المعالجة إلى إصلاح فرط فينيل ألانين الدم وتعويض أعواز النواقل العصبية في العصبية المركزية.

(1) إن السيطرة على فرط فينيل ألانين الدم أمر هام عند المرضى المصابين بعوز التميم لأن المستويات العالية من الفينيل ألانين تتداخل مع نقل طلائع الناقل العصبي (التيروزين والتربتوفان) داخل النسيج الدماغي. يجب المحافظة على مستوى الفينيل ألانين البلازمي قريبا قدر الإمكان من الطبيعي (أقل من 6ملغ/دل). ويمكن الوصول لذلك بإشراك الحمية الفقيرة بالفينيل ألانين مع الإعطاء الفموي لـHB4. يستجيب الرضع المصابون بعوز سيكلوهيدرولاز GTP أو عوز PTPS بشكل أسهل للمعالجة بـBH4

(5-10ملغ/كغ/اليوم) مقارنة مع الرضع المصابين بعوز ريدوكتاز داي هيدروبتريدين الذين قد يحتاجون إلى جرعات عالية تصل إلى 20ملغ/كغ/ اليوم. يتوافر BH4 للمعالجة  التعويضية تجاريا رغم أنه مازال غاليا جدا.

(2) إعطاء الناقلين العصبيين الناقصين وبالتحديد L- دوبا و 5- هيدروكسي تربتوفام وهذا الأمر موصى به حتى لو أدت المعالجة بـBH4 إلى عودة المستويات البلازمية من  الفينيل ألانين إلى الطبيعي. لا يدخل BH4 النسيج الدماغي بسهولة لتعويض إنتاج النواقل العصبية الموضعية. كما يوصى أيضا بإعطاء حمض القولينيك Folinic Acid للمرضى المصابين بعوز ريدوكتاز داي هيدروبتريدين.

يحدث فرط برولاكتين الدم عند المرضى المصابين بعوز BH4 وقد يكون ناجما عن عوز الدوبامين (الذي يعتبر العامل الرئيسي المثبط للبرولاكتين) في منطقة الوطاء. قد يكون قياس مستويات البرولاكتين المصلية طريقة موثوقة لمراقبة كفاية تعويض الناقل العصبي عند المرضى المصابين .

إن بعض الأدوية مثل التري ميتوبريم سلفاميتوكسازول والميثوتركسات وأدوية الابيضاض الأخرى تثبط فعالية أنزيم ريدوكتاز داي هيدروبتريدين لذلك يجب استخدامها بحذر  شديد عند المرضى المصابين بعوز BH4.

4- الوراثة و الانتشار Geneties and prevalence:

تورث كافة العيوب المسببة لفرط فينيل ألانين الدم كسمات جسدية متنحية. تقدر نسبة انتشار PKU في الولايات المتحدة بحوالي 1: 14000 إلى 20000 ولادة حية. أما انتشار فرط فينيل ألانين الدم عدا PKU فيقدر بـ1: 50000 . يكون المرض أشيع عند البيض والأمريكيين من أصل إسباني Hispanics والآسيويين . تتوضع مورثة Gene هيدروكسيلاز الفينيل ألانين على الصبغي 12q22 - q24.1 وقد تم التعرف على أكثر من 400 طفرة متنوعة مسببة للمرض في العائلات المختلفة. يكون لدى غالبية المرضى تخالف زيجوت مركب Compound Heterozygotes بالنسبة لأليلين طافرين مختلفين.

لقد تم التعرف على كل مورثات الأنزيمات المساهمة في الاصطناع الحيوي لـBH4, كما هو الحال في مورثة هيدروكسيلاز الفينيل ألانين فقد تم التعرف على العديد من الطفرات في العائلات المختلفة. تتوضع مورثة سينثاز PTP (وهي أشيع سبب لعوز BH4) على الصبغي 22.3 - 11q 22.3 وتتوضع مورثة ريدوكتاز داي هيدروبتريدين على الصبغي 4q 15.3. أما مورثة دي هيدراتاز الكاربينولامين ومورثة سيكلوهيدرولاز GTP فتتوضعان على الصبغيين 10q22 و 22.2 - 17q 22.1 على الترتيب. إن التشخيص قبل

الولادة ممكن باستخدام مسابير probes جينية نوعية في الخلايا المأخوذة من خزعة الزغابات الكوريونية.

 

D. عيوب التتراهيدروبيوبترين دون فرط فينيل ألانين الدم:

 خلل التوتر المترقي الوراثي، خلل التوتر الجسدي السائد المستجيب للدوبا- متلازمة سيكاوا Segawa Syndrome:

(راجع أيضا الفصل 590- 3). وصف هذا الشكل النادر من خلل التوتر أول مرة في اليابان وقد تبين أنه ناجم عن عوز سيكلوهيدرولاز GTP. يورث هذا المرض كسمة جسدية سائدة وهو أشيع عند النساء من الذكور (1:4).

تحدث التظاهرات السريرية عادة حوالي عمر 5-6 سنوات وتبدأ بحدوث خلل التوتر Dystonia في الطرفين السفليين الذي قد ينتشر إلى كل الأطراف خلال سنوات قليلة. قد يسبق خلل التوتر في الطرفين السفليين عند بعض المرضى حدوث الصعر Torticollis وخلل التوتر في الذراعين وضعف التنسيق. يكون التطور الباكر طبيعيا بصورة عامة, ويكون للأعراض عادة  اختلاف يومي مثير حيث تصبح أسوأ في نهاية اليوم وتتحسن مع النوم. قد توجد علامات الباركنسونية أو تتطور لاحقا مع التقدم بالعمر. وقد يلتبس تشخيص المرضى مع الشلل الدماغي. ذكر أيضا تظاهر المرض بشكل متأخر عند البالغين .

تظهر الموجودات المخبرية عدم وجود فرط فينيل ألانين الدم مع نقص مستويات BH4 والنيوبترين في السائل الشوكي. قد يكون الدوبامين ومستقبلباته (حمض الهوموفانيليك) ناقصين أيضا في السائل الشوكي. يعتقد أن العوز الأنزيمي في هذه الحالة أقل مما هو عليه في الشكل الجسدي المتنحي من عوز سيكلوهيدرولاز GTP الذي يترافق مع فرط فينيل ألانين الدم.

إن وجود الحملة اللاعرضيين يشير إلى أن هناك عوامل أو مورثات أخرى قد تلعب دورا في إمراض النمط الظاهري.

قد يتم إثبات التشخيص بوجود المستويات المنخفضة من BH4 والنيوبترين في السائل الشوكي وبقياس فعالية الأنزيم (انظر سابقا) وكذلك بتحديد العيب المورثي. يجب  تفريق الحالة سريريا عن الأسباب الأخرى لخلل التوتر والباركنسونية عند الأطفال خاصة عوز هيدروكسيلاز التيروزين وعوز دي كاربوكسيلاز الحموض  الأمينية العطرية. إن النموذج اليومي الواضح لخلل التوتر موجودة سريرية هامة لصالح عوز سيكلوهيدرولاز GTA.

تكون المعالجة بإعطاء L- دوبا مع مثبط محيطي لدى كاربوكسيلاز الدوبا وتؤدي عادة لتحسن دراماتيكي.الدكتور رضوان غزال - مصدر المعلومات : كتاب نلسون طب الاطفال الطبعة 16 - آخر تحديث 13/5/2017.